Alors que Velazquez envoyait des expéditions vers le continent, à la recherche de l’or, à Cuba on instaurait un système obligeant les indiens à travailler pour les Espagnols dans les grandes exploitations agricoles (système repris par après dans plusieurs parties de l’Amérique latine). Sous la pression du Franciscain Bartolomé de las Casas ce système de « encomienda » fut supprimé à Cuba dès 1542. Mais la population indienne était déjà décimée et à partir de 1522 les Espagnols importèrent les premiers esclaves africains à Cuba.

Au départ la production consistait essentiellement en élevage de bovins pour la production de cuir et de viande séchée, et ceci restera le cas jusqu’au début du 18e siècle, quand le tabac allait  prendre la première place (production de cigares et de tabac à priser). La canne à sucre avait été introduite au début du 16e siècle, mais n’était pas cultivé à grande échelle faute de manque de forces de travail (c’est-à-dire d’esclaves).
Pendant et après la conquête du Mexique et par après du Peru, Cuba sert de pays de transit où on rassemblait les trésors des cultures conquises, avant qu’une flotte ne prenne la route de la mère patrie, ce environ deux fois par an (la flotte d’argent espagnole). Les richesses accumulées à La Havane suscitèrent rapidement l’intérêt des pirates et des boucaniers qui menaçaient la sécurité de la région. En 1589 on décida de protéger l’embouchure du port de La Havane par un fort, le « Castillo de los Tres Reyes del Morro », « El Morro » en abrégé. A Santiago également un fort était construit, le « Castillo de San Pedro de la Roca, également nommé « El Morro » par la population, à cause de la ressemblance avec le fort de La Havane.

Mais ces mesures étaient insuffisantes pour éloigner les pirates et en 1628 Piet Heyn réussit à maîtriser la flotte d’argent dans la Baie de Matanzas (sur la digue de Matanzas on peut voir aujourd’hui une statuette de Piet Heyn). Cette bataille démontra aux autres puissances coloniales que l’Espagne était affaiblie en mer, et rapidement les Anglais et les Français arrivèrent sur la scène pour y accaparer une partie du gâteau colonial. En 1762 les Anglais contournaient l’entrée du port  de La Havane (protégé par El Morro), pour débarquer un peu plus loin sur la côte, laissée sans aucune protection. Ils partirent vers La Havane sur la terre ferme et prirent effectivement la ville. La Havane resta 11 mois aux mains des Anglais, pour revenir à la situation antérieure par l’accord de pais de Paris : l’Espagne récupérait La Havane, et donc Cuba, en échange de la Floride, également aux mains des Espagnols à l’époque. Afin d’éviter une deuxième défaite les Espagnols érigèrent rapidement un second fort, le fort de « San Carlos de la Cabaña, le plus grand de son genre dans le Nouveau Monde.
Les Anglais avaient rompu la position de monopole commercial de la ville espagnole de Cadiz et avaient autorisé d’autres négociants à ouvrir un commerce avec Cuba. Les Espagnols à leur tour décidèrent de respecter cette situation de fait. Et après l’indépendance des Etats-Unis en 1783, Cuba devenait un partenaire commercial important du nouvel état indépendant et pris rapidement la place de la Jamaïque en tant que principal fournisseur de sucre. Beaucoup de latifundistes (grand propriétaires terriens) Cubains voulaient à l’époque être annexés aux Etats-Unis pour être certains de pouvoir maintenir des esclaves dans leurs plantations et pour l’accès au libre commerce.

En 1791 une révolte d’esclaves en Haïti éliminait le principal concurrent de Cuba dans la production sucrière. La production s’accrut par sauts successifs, grâce à l’importation de milliers d’esclaves. Des colonialistes Français, qui avaient fui Haïti après la révolte des esclaves pour se réfugier à Cuba, modernisèrent l’industrie sucrière et vers 1820 Cuba était devenu le plus grand producteur de sucre du monde.

Entre temps l’Espagne avait perdu presque toutes ses colonies sur le continent – de 1805 à 1825 tous les pays latino-américains conquirent leur indépendance – et les seules colonies à rester aux mains des Espagnols étaient Cuba et Puerto Rico. Cuba fut alors envahi par un flot de royalistes venant des pays devenus indépendants. Tant les « peninsulares » (citoyens Cubains mais nés en Espagne, des immigrés) que les « criollos » (citoyens Cubains nés à Cuba de parents Espagnols) craignaient qu’un Cuba indépendant mènerait à une révolte d’esclaves comme en Haïti et défendaient dès lors farouchement leur statut colonial.

De 1838 à 1880 les Espagnols poursuivirent la modernisation de l’industrie sucrière et Cuba accaparait rapidement un tiers de la production mondiale. C’est dans ce contexte que Cuba devint un des premiers pays au monde à établir une ligne de chemin de fer, pour faciliter le transport de la canne vers les moulins. Les latifundistes dépossédaient de plus en plus les petits paysans de leurs terres et déboisaient une grande partie des forets cubaines, détruisant des bois précieux comme le cèdre, l’acajou et l’ébène. La moitié du sucre produit était vendu aux Etats-Unis, devenu alors le principal partenaire commercial de Cuba.