En 1492 – une quinzaine de jours après la découverte des îles Bahamas- Colomb débarqua avec ses hommes à Cuba. Il estimait que c’était « le plus beau pays que des yeux humains aient jamais contemplés ». Pourtant les Espagnols se désintéressent rapidement de l’île car il y manquait des métaux nobles, et ils installèrent leur base à Hispaniola, l’actuelle Santo Domingo, capitale de la République Dominicaine.

Ce n’est qu’en 1512 qu’une nouvelle expédition de 300 hommes, dirigée par Diego Velazquez de Cuellar, débarqua sur la côte nord-ouest et fonda la petite ville de Baracoa, du coup capitale de l’île. Leur mission était la conquête de nouvelles terres pour la couronne espagnole. Vers la fin de 1514 ils avaient avncé vers l’ouest et implanté sept colonies, les « siete Villas » : Baracoa, Santiago de Cuba, Bayamo, Puerto Principe (peu après baptisé Camagüey), Sancti Spiritus, Trinidad et La Havane d’origine (plus tard la ville est érigée à un autre endroit). En 1515 le rôle de « capitale » est transféré à Santiago où le conquistador Velazquez fit construire sa résidence.

Ces premières années furent témoin dune âpre lutte entre les habitants de l’île (les tribus indiennes : les Siboney, les Guanahatabey et surtout les Taino) et les nouveaux arrivants. En 70 ans les Espagnols réussirent à ramener la population indienne de 100.000 à environ 5.000. Beaucoup périrent dans les combats, mais les maladies amenées par les Espagnols et contre lesquelles les indiens n’étaient pas immunisés causèrent de nombreuses victimes. Parmi les résistants un des noms les plus connus est celui du chef ou « cacique » Hatuey (sa figure est l’emblème d’une célèbre bière cubaine). Finalement capturé par les Espagnols et condamné au bûcher un Franciscain voulut d’abord le convertir. Hatuey demanda s’il y avait des Espagnols au ciel. Après la réponse positive Hatuey répliqua : « Alors je ne veux pas me convertir car je ne veux plus voir d’Espagnols, même pas au ciel ».